尋找癌癥的幕后推手

上海雙博生物科技有限公司的研究團(tuán)隊(duì)，開發(fā)了分析基因調(diào)控和信號網(wǎng)絡(luò)的新工具。他們通過這一工具發(fā)現(xiàn)，KLHL9基因缺陷是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（一種zui常見的腦癌）背后的重要推手。研究人員在小鼠模型中重新引入KLHL9蛋白，結(jié)果成功抑制小鼠體內(nèi)的腫瘤，為這種致命疾病提供了潛在的新治療策略。

該研究團(tuán)隊(duì)還用同樣的方法，鑒定了與乳腺癌和阿爾茨海默癥有關(guān)的可遺傳變異。研究表明，研究人員開發(fā)的新算法與細(xì)胞調(diào)控模型相結(jié)合，能夠幫助人們快速鑒定多種疾病的遺傳病因。

在之前的研究中，曾通過計算機(jī)模型發(fā)現(xiàn)，特定類型的癌癥具有高度保守的“主調(diào)控子”，即疾病發(fā)展所必需的基因。不過，這些模型并不能體現(xiàn)引起主調(diào)控子異常活性的關(guān)鍵突變。

在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了被稱為DIGGIT（Driver-Gene Inference by Genetical-Genomic Information Theory）的新算法，并將其與之前的計算工具結(jié)合起來。DIGGIT能夠從主調(diào)節(jié)子追溯推動癌癥發(fā)展的遺傳學(xué)事件。DIGGIT的是文章的*作者James C. Chen博士。

研究人員在間充質(zhì)型的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中測試了上述工具，這是侵襲性zui高的一種膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。他們分析了癌癥基因組圖譜計劃（Cancer Genome Atlas）中二百五十多名患者的基因表達(dá)和突變譜數(shù)據(jù)，并由此找到了兩個激活主調(diào)控子的基因C/EBPδ和KLHL9。其中，KLHL9之前從未與任何癌癥關(guān)聯(lián)起來。

隨后，研究人員將膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的缺陷型KLHL9基因重新激活，結(jié)果使這些細(xì)胞喪失了間充質(zhì)表型。此外，給膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠模型引入KLHL9蛋白，也能抑制它們體內(nèi)的腫瘤。這進(jìn)一步證明，KLHL9突變是間充質(zhì)型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的直接動力。

DIGGIT也可以用于分析其它的復(fù)雜疾病。利用這種算法，找到了35個對乳腺癌起驅(qū)動作用的基因。在之前文獻(xiàn)報道過的25個基因中，DIGGIT鑒定了19個（75%），說明DIGGIT可以用來捕捉不同癌癥背后的驅(qū)動性突變。研究人員還用DIGGIT鑒定了推動阿爾茨海默癥發(fā)展的14個突變，包括的APOE基因座和已經(jīng)得到驗(yàn)證的TYROBP。此外，DIGGIT也識別到了新的突變，包括整合素通路中的四個基因。現(xiàn)在研究人員正在對這些基因進(jìn)行深入研究。

DIGGIT通過細(xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)追述異常活性，進(jìn)而鑒定致病基因。這種技術(shù)能為人們提供致病性分子互作的直接信息，也就是所謂的“機(jī)制”。在傳統(tǒng)研究中，這樣的工作需要幾年甚至幾十年才能完成。