大家都知道，人類身高是一個(gè)高度遺傳的多基因性狀。之前的研究確定了近700個(gè)對成人身高有貢獻(xiàn)的獨(dú)立變異。不過，目前發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)等位基因是常見的（MAF >5%），位于編碼區(qū)之外，并且對身高的影響也很小。稀有變異和低頻率變異在何種程度上影響復(fù)雜性狀？這個(gè)問題還沒有答案。

    近，由加拿大、英國和美國的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)揭開了部分答案。他們已經(jīng)確定了幾十個(gè)稀有或低頻率的人類身高遺傳因素，而其中一些變異對成人身高的影響接近一英寸。

    在這項(xiàng)研究中，研究人員利用ExomeChip芯片，對458,927名個(gè)體的基因分型數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，這些個(gè)體有著歐洲、非洲、東亞、南亞、西班牙和沙特阿拉伯血統(tǒng)。通過這個(gè)隊(duì)列及驗(yàn)證組的分析（包含另252,501名個(gè)體），研究人員將范圍縮小到600個(gè)變異，它們與個(gè)體的成年身高有著明顯的關(guān)聯(lián)。

    之后，研究人員繼續(xù)研究了83個(gè)非同義或剪接位點(diǎn)的變異。在參與者中，它們是稀有變異（MAF <1%）或以低頻率存在（1% < MAF ≤ 5%），包括與生長障礙有關(guān)的基因的變異，以及落在之前發(fā)現(xiàn)的SNP附近的不常見變異。

與之前GWAS研究鑒定出的數(shù)百個(gè)常見變異不同，研究人員估計(jì)，STC2、IHH及其他基因的低頻率變異有著相當(dāng)顯著的身高影響。比如，攜帶異常序列的 STC2 基因?qū)?huì)失去活性，從而使個(gè)體的身高增加 1-2 厘米。

    低頻率的等位基因似乎對身高有著更大的影響。我們的結(jié)果與基于理論積累和經(jīng)驗(yàn)證據(jù)的模型一致，表明對表型影響大的變異更可能是有害的，因此是稀有的。

通過基因分析、小鼠的功能實(shí)驗(yàn)及其他后續(xù)工作，研究人員探索了這些關(guān)聯(lián)的生物學(xué)基礎(chǔ)，強(qiáng)調(diào)了骨骼生長相關(guān)基因、激素信號(hào)通路及其他過程對身高的影響。他們指出，“我們的研究結(jié)果提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，說明稀有和低頻率的編碼變異對身高有貢獻(xiàn)。這一結(jié)論將對人類復(fù)雜表型的預(yù)測產(chǎn)生影響。”

    作為其他人類復(fù)雜性狀和疾病的模型，研究人員希望通過這種方法來預(yù)測常見疾病的風(fēng)險(xiǎn)。“我們的想法是，如果我們能理解人類身高的遺傳學(xué)，那么我們可以應(yīng)用這些知識(shí)來開發(fā)遺傳工具，預(yù)測其他性狀或常見疾病的風(fēng)險(xiǎn)。”