不管在多么復雜的生物體中，細胞固有一死。這些細胞生的時候有沒有夏花那樣絢爛我們不知道，但是死的時候，的確各有各的“絢爛"。目前已經描述的細胞死亡方式有十幾種，包括調節性細胞死亡如細胞凋亡、焦亡、壞死性凋亡、鐵死亡、Entosis、NETosis、Parthanatos、溶酶體依賴性細胞死亡、自噬依賴性細胞死亡、Alkaliptosis、Oxeiptosis 以及意外細胞死亡的細胞壞死。

圖 1. “細胞死亡"的研究歷史

細胞凋亡

細胞凋亡程序性細胞死亡的最佳表征形式，不會引起炎癥反應，對器官發育、組織重塑、免疫反應和腫瘤抑制至關重要。研究表明細胞凋亡有兩種主要途徑：內在或線粒體途徑、外在或死亡受體途徑。

內在或線粒體途徑

是通過內在途徑的細胞凋亡，可由任何引起氧化應激、線粒體紊亂和 DNA 損傷的刺激物觸發，例如癌癥治療劑、缺氧、缺血再灌注損傷和電離輻射。線粒體損傷可導致線粒體外膜透化，促進細胞se素 c 釋放到細胞質中，釋放的細胞se素 c 然后結合 Apaf-1，從而通過激活 procaspase 9 并形成稱為“凋亡體"的復合物來觸發凋亡級聯反應。

外在或死亡受體途徑

是由死亡受體的配體結合誘導的，重要的配體-死亡受體系統包括腫瘤壞死因子 (TNF)-腫瘤壞死因子受體 1 (TNFR1)、Fas 配體-Fas、TRAIL-TRAIL 受體。
內在或外在途徑都會匯合到最終的共同途徑，即都集中在 caspase 蛋白酶家族的激活上，最終會導致典型的凋亡特征，例如 DNA 片段化、染色質凝聚、細胞皺縮和膜起泡。此外，外在途徑還可以通過激活的 caspase-8 產生截短的 BID (tBID) 來觸發內在的線粒體凋亡。內在或外在途徑受 p53、NF-κB、泛素蛋白體系統和 PI3K 途徑等蛋白質的調控，由于一些信號可以激活這兩種途徑，因此這兩種細胞凋亡途徑之間也存在廣泛的串擾。

圖 2. 凋亡的內在和外在信號通路

研究表明，異常細胞凋亡是導致癌癥發生、進展和治療失敗的原因。由于細胞凋亡通常不會引發宿主炎癥或免疫反應，因此，選擇性誘導癌細胞凋亡被認為是許多癌癥有前途的治療方法。

細胞壞死和壞死性凋亡

細胞壞死

是一種細胞意外死亡形式，通常是對嚴重的細胞、化學或物理壓力的反應。當凋亡細胞在經歷細胞凋亡后沒有被吞噬時，也可能導致壞死，這一過程稱為繼發性壞死 (此過程由特定的生化途徑控制的)。細胞凋亡可以清除大量細胞而不引起炎癥，與之相反，壞死會激活炎癥反應。

壞死性凋亡

是一種受調節的細胞死亡形式。它死亡的方式比較有“創意"，既以壞死的形態為特征，如細胞腫脹和破裂，又與細胞凋亡類似，由確定的信號通路控制。壞死性凋亡主要由腫瘤壞死因子受體 (TNFR) 和 Toll 樣受體 (TLR) 家族成員、干擾素、細胞內 RNA 和 DNA 傳感器和其他介質引發的。隨后，蛋白激酶 RIPK1 (受體相互作用蛋白激酶 1) 和 RIPK3 與受體蛋白相互作用，后者轉導死亡信號并進一步募集和磷酸化 MLKL (混合譜系激酶結構域樣蛋白)。MLKL 作為細胞死亡的引發劑并最終誘導壞死性凋亡。

圖 3. 壞死性凋亡通路簡圖

圖 4. 細胞壞死性凋亡、壞死和凋亡的區別

細胞壞死導致細胞膜破裂、炎癥和血管形成，并在各種病理過程中發揮重要作用，包括神經變性、炎癥性疾病、多種癌癥和腎損傷。因而，壞死性凋亡及其關鍵調節蛋白 MLKL、RIPK1 和 RIPK3 是治療與壞死性凋亡相關的疾病十分有潛力的靶點。

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