增強干擾素抗感染能力新策略

當(dāng)流感等病毒侵入機體，干擾素是首先站出來抵御襲擊的蛋白之一。干擾素也具有抑制腫瘤生長和自身免疫疾病的作用，醫(yī)生們會使用干擾素藥物來癌癥和多發(fā)性硬化癥患者。不過由于患者機體對外來干擾素產(chǎn)生排斥或者對干擾素效果產(chǎn)生抵抗，這種治療有時也會以失敗告終。

賓州大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們進行了一項新研究，提出了增強干擾素抗感染能力的新策略。研究提出，通過靶標干擾素信號通路中的特殊分子，藥物能夠增強患者自身干擾素的活性，提升免疫系統(tǒng)抗擊病毒的能力。而這樣的藥物也將有望用于治療一些癌癥和自身免疫疾病。該文章發(fā)表在美國國家*院刊PNAS上。

“我們研究的實踐意義是向人們展示，使用新藥物能夠激活個體自身的干擾素，減量使用一些現(xiàn)有藥物也有望達到同樣效果，”文章的資深作者，賓州大學(xué)動物科學(xué)系教授Serge Fuchs說。

在這項研究中，貓是功不可沒的大功臣。小鼠是選擇模式生物時的常規(guī)選擇，但干擾素通路中有一個分子元件是小鼠缺乏而人貓共有的。為此，研究人員分別在人類細胞和感染自然疾病的貓中檢驗了干擾素通路的激活效果。小鼠是很方便的選擇，不過它們并不總能很好的代表人體疾病，”Fuchs說。“獸醫(yī)學(xué)中的疾病是自然發(fā)生的，雖然使用起來不那么方便，但它們卻能夠更真實的再現(xiàn)一些人體疾病。”

干擾素在抵御病毒時，會結(jié)合到細胞上的干擾素受體觸發(fā)一系列分子事件，合成蛋白以阻礙病毒復(fù)制或刺激其他免疫應(yīng)答反應(yīng)。但干擾素太多會對宿主有害，因此該信號傳導(dǎo)級聯(lián)中內(nèi)置有剎車，即干擾素通過另一個分子通路使細胞移除其受體，以免免疫系統(tǒng)無限地發(fā)動攻擊。

研究人員了解了這些通路之后，開始著手解決一個細胞生物學(xué)上的悖論。干擾素信號通路中許多步驟都包括給蛋白添加一個磷酸分子。干擾素會觸發(fā)信號通路使細胞去除其受體，干擾素也會促進其受體的磷酸化，但磷酸化的干擾素受體會抵抗移除，這就形成了一個悖論。研究者們推測，在上述通路中應(yīng)該有另一個酶負責(zé)去除受體上的磷酸分子，使其能夠被移除，以緩和免疫系統(tǒng)對病毒的應(yīng)答反應(yīng)。

事實也的確如此，研究人員發(fā)現(xiàn)蛋白*磷酸酶1 B（PTP1B）就是一種這樣的酶。研究顯示，阻斷PTP1B能夠減少干擾素受體的移除，使干擾素信號傳導(dǎo)增強。研究人員使用感染了丙肝的人體細胞，發(fā)現(xiàn)添加PTP1B抑制劑使少量干擾素有效阻止了病毒復(fù)制，而且在感染了水泡性口炎病毒vesicular stomatitis的人體細胞中也有同樣的效果。

實際上制藥公司已經(jīng)開發(fā)了多種抑制PTP1B活性的藥物，這是因為PTP1B能夠作用于瘦素受體，而這一通路負責(zé)調(diào)節(jié)飽足感、食欲和增重。在過去十年中，人們開發(fā)了大量PTP1B抑制劑來治療肥胖癥與糖尿病。

小鼠缺乏PTP1B作用受體，而自然發(fā)病的貓或狗等動物能夠更好的模擬許多人類疾病。因此，研究人員使用五只患有慢性口腔炎癥的貓來研究PTP1B抑制劑對病毒感染的作用。這些貓接受PTP1B抑制劑注射兩周后，炎癥得到了顯著改善，說明這些藥物有望用于治療感染。

干擾素能夠抑制腫瘤和多發(fā)性硬化癥，由此研究人推測PTP1B可能作為癌癥和自身免疫疾病的治療靶標。下一步，他們計劃在貓科免疫缺陷病毒模型或貓版AIDS中測試PTP1B抑制劑的作用。
增強干擾素抗感染能力新策略