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結(jié)構(gòu)生物學(xué)

閱讀：880發(fā)布時(shí)間：2011-5-23

什么是結(jié)構(gòu)生物學(xué)

生物大分子要發(fā)揮功能，必須滿足兩個(gè)條件。*，凡要發(fā)揮功能和活性的生物大分子必須具有特定的，自身*，相對(duì)穩(wěn)定的三級(jí)結(jié)構(gòu)。第二，結(jié)構(gòu)運(yùn)動(dòng)。任何的破壞促使沒(méi)有穩(wěn)定的三級(jí)結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)運(yùn)動(dòng)，生物大分子是很難發(fā)揮生物功能或活性的。那么，結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究什么呢？按我的看法，是以生物大分子三級(jí)結(jié)構(gòu)的確定作為手段，研究生物大分子的結(jié)構(gòu)功能關(guān)系，探討生物大分子的作用機(jī)制和原理作為研究目的。結(jié)構(gòu)生物學(xué)是近代生物學(xué)發(fā)展過(guò)程中，定量闡明生命現(xiàn)象的一門(mén)科學(xué)，這個(gè)是我對(duì)的看法。生物大分子的三級(jí)結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)功能研究的已經(jīng)成為生命科學(xué)當(dāng)前的前沿和帶頭學(xué)科。

研究方法

目前用于研究生物大分子三維結(jié)構(gòu)常用的實(shí)驗(yàn)手段有X射線晶體學(xué)、核磁共振、電子顯微學(xué)、原子力顯微鏡以及X射線小角散射等。

對(duì)生物大分子三級(jí)結(jié)構(gòu)的測(cè)定以及結(jié)構(gòu)運(yùn)動(dòng)研究是用什么手段呢？zui主要是X- 射線晶體衍射方法- 蛋白質(zhì)晶體學(xué)，其次是多維NMR核磁共振，第三是電鏡晶體學(xué)和電鏡三維重組。這三大手段每一個(gè)都能獨(dú)立、完整地測(cè)定生物大分子在原子分辨水平的三維空間結(jié)構(gòu)。但是其它的譜學(xué)，包括中子衍射, 都是非常重要的結(jié)構(gòu)測(cè)定方法,不但輔助了結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)運(yùn)動(dòng)的研究，特別是運(yùn)動(dòng)的研究，動(dòng)力學(xué)方面等等，所以其它譜學(xué)是一個(gè)不可忽略的結(jié)構(gòu)測(cè)定手段。當(dāng)然我會(huì)覺(jué)得，X-射線晶體衍射方法-蛋白質(zhì)晶體學(xué)無(wú)論過(guò)去，現(xiàn)在或?qū)?lái)恐怕都會(huì)是主要的方法。

發(fā)展歷史

1895年倫琴發(fā)現(xiàn)了X-射線后，在這一百多年間，X-射線對(duì)結(jié)構(gòu)的研究發(fā)揮著不可磨滅的功能。沒(méi)有倫琴的X- 射線，就沒(méi)有今天的X-射線晶體學(xué)。1912年勞埃發(fā)現(xiàn)晶體的晶格恰好是X-射線波長(zhǎng)的變體，可以作為光柵，能夠產(chǎn)生衍射，為晶體結(jié)構(gòu)掀起了一個(gè)新的紀(jì)` 元。22 年后，Bernal 和Crowfoot 兩位諾貝爾獎(jiǎng)獲得者，Bernal 是Crowfoot 的老師，在1934 年就成功地獲得*張蛋白質(zhì)（*）單晶體的X射線衍射照片。小分子如金屬，無(wú)機(jī)或有機(jī)分子的衍射相位問(wèn)題很早已經(jīng)解決。而蛋白質(zhì)這么大的分子的衍射相位問(wèn)題，由于分子太大，原子數(shù)目太多無(wú)法解決。1953 年，Perutz 發(fā)現(xiàn)了解決蛋白質(zhì)晶體衍射的相位問(wèn)題，即同晶置換法，相位可以說(shuō)是衍射的要害。1957 年Kendrew 和1959 年P(guān)erutz 分別獲得了肌紅蛋白和血紅蛋白的低分辨率結(jié)構(gòu)。就在這期間，Watson和Crick共同建立了DNA雙螺旋的三維結(jié)構(gòu)。1957-1959 年間，蛋白質(zhì)和DNA 的三維結(jié)構(gòu)就被成功建立了，為分子生物學(xué)立下了汗馬功勞，開(kāi)創(chuàng)了分子生物學(xué)的前沿，也孕育了的誕生。1957年到1967 年的十年里，隨著*結(jié)構(gòu)被發(fā)現(xiàn)之后，這是繼肌紅蛋白和血紅蛋白之后的第三個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。之后一系列的蛋白酶結(jié)構(gòu)應(yīng)運(yùn)而生，而且是獲得比較高的分辨率。這個(gè)時(shí)候，蛋白質(zhì)晶體學(xué)就不是在試探階段，而是已經(jīng)成為一門(mén)成熟的科學(xué)。六十年代末到七十年代，蛋白質(zhì)晶體學(xué)從對(duì)生物大分子三維結(jié)構(gòu)測(cè)定邁入生物大分子三維結(jié)構(gòu)與其生物學(xué)功能之間的相互關(guān)系研究，這就是。2002 年諾貝爾獎(jiǎng)得主庫(kù)爾特·維特里希在1985年*個(gè)用多維核磁共振NMR的方法確定了*個(gè)生物大分子的三維結(jié)構(gòu), 奠定了NMR 作為確定生物大分子的主要手段之一。80 年代是發(fā)展的迅猛時(shí)期，基礎(chǔ)研究不斷的取得重大發(fā)展的同時(shí)，應(yīng)用研究就是在醫(yī)學(xué)和制藥學(xué)等方面起了推波助瀾的作用，已經(jīng)成型。從80 年代到90 年代，一大批難度很高的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)都被確定，進(jìn)入了它的全盛時(shí)期，成為了一門(mén)很成熟的科學(xué)。

的發(fā)展趨勢(shì)

*，以蛋白質(zhì)晶體學(xué)為主要手段，加上NMR等手段，生物大分子三維結(jié)構(gòu)測(cè)定在高速度發(fā)展。第二，已經(jīng)滲透到生命科學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域。結(jié)構(gòu)研究已由單一分子進(jìn)入研究分子之間相互作用的復(fù)合物和分子體系的結(jié)構(gòu)。例如，03/1/1 在蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)銀行PDB 已經(jīng)出來(lái)原子分子水平的三維結(jié)構(gòu)的原子坐標(biāo)有19,900 套，用分子分類的話，多肽病毒等有17,000，核酸有1,100，多糖18 等；用技術(shù)手段分類的話，蛋白質(zhì)衍射的方法有16,000，NMR有3,000。但NMR的發(fā)展速度是驚人的。1990 年以前平均每天只可測(cè)定半個(gè)結(jié)構(gòu)，97 年*每天平均發(fā)表兩個(gè)，當(dāng)前是每天平均9個(gè), 各位可以看到這個(gè)發(fā)展速度是非常快的。上很多難度高、意義重大的三維結(jié)構(gòu)，均是在近十幾年突破的。

的迅猛發(fā)展，在后基因組時(shí)期必然會(huì)導(dǎo)致結(jié)構(gòu)基因組學(xué)的崛起。盡管人類基因組計(jì)劃已經(jīng)取得很大進(jìn)展，但僅僅DNA的序列，是不足以說(shuō)明復(fù)雜的生命現(xiàn)象。蛋白質(zhì)功能是生物功能的主要承擔(dān)者，不僅僅取決于肽鏈和氨基酸序列，更決定于它的三維空間結(jié)構(gòu)，基因測(cè)序是決定了整個(gè)基因組訊息的內(nèi)容，而結(jié)構(gòu)基因組計(jì)劃卻是試圖確定維持生命活動(dòng)的細(xì)胞組成的分子生物學(xué)分子結(jié)構(gòu)。可以說(shuō)，結(jié)構(gòu)基因組計(jì)劃是因?yàn)樾枰绕鸬摹９烙?jì)人體有十多萬(wàn)種不同的蛋白質(zhì)，大概有數(shù)千種結(jié)構(gòu)類型。但目前PDB的19,900 套結(jié)構(gòu)里僅找到約400 種不同類型，遠(yuǎn)遠(yuǎn)還不能滿足我們對(duì)結(jié)構(gòu)和功能的需要，也就無(wú)法滿足人們對(duì)生命現(xiàn)象的闡明需要。結(jié)構(gòu)基因組學(xué)的目的，是大規(guī)模高速度的研究蛋白質(zhì)的三級(jí)結(jié)構(gòu)、功能及其間的關(guān)系，對(duì)象主要是人類基因組序列的表達(dá)產(chǎn)物。

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