研究一種罕見的遺傳性疾病

現在，經過艱苦的調查性探險，擴大了我們對人類基因組中調控序列的理解，多國科學小組宣布發現了這種疾病的遺傳解釋。他們的研究結果發表在Nature上。

“通過識別基礎基因，我們為探索治療目標打開了大門，”Pennacchio說道，他在伯克利實驗室的環境基因組學和系統生物學部門和美國能源部(DOE)聯合基因組研究所進行了雙重任命。雖然世界上只有少數家族知道會攜帶致病突變，但Pennacchio和他的合作者推測，這種稱為嬰兒期綜合癥(IDIS)難治性腹瀉的疾病可能與其他影響其他胃腸道疾病的疾病有關。數百萬人 - 如腸易激或克羅恩病。目前除了營養和熱量支持外，目前還沒有針對IDIS的治療方法，以彌補因頻繁腹瀉引起的食物吸收受損。

大約10年前，一群以色列研究人員通過電子郵件向勞倫斯伯克利國家實驗室(伯克利實驗室)遺傳學家Len Pennacchio發送電子郵件，要求他的團隊幫助解決一種罕見的遺傳性疾病之謎，該疾病導致兒童極度，有時致命的慢性腹瀉。

雖然它是在1968年*描述的，但在研究小組的首-席研究員Yair Anikster于2000年開始研究之前，人們對IDIS了解甚少。因為它只在7個伊拉克 - 猶太血統家族中被發現，所以這種疾病也是如此晦澀難懂，引起了醫學界的廣泛關注。當時，唯-一確定的信息是IDIS是單基因介導的隱性特征 - 這意味著如果孩子從父母那里收到致病基因的突變拷貝，孩子就會出現癥狀。

希望通過現代分析技術獲得對疾病的新見解，Anikster和一群不同的同事開始對他們從IDIS患者收集的樣本進行所有已知基因序列的測序。

不幸的是，結果遠非明確。所有8個個體確實攜帶了來自同一地區的健康個體中未發現的突變，但發現這些變異顯示在非編碼序列中 - 未被翻譯成蛋白質的DNA-片段。更具體地，患者(代表七個受影響家族中的每一個)在16號染色體上的先前未研究的非編碼區的兩個拷貝中具有缺失。

非編碼序列構成人類基因組的約99%，盡管它們普遍存在，但它們也是遺傳學中未解決的問題的來源。曾經被認為僅僅是“垃圾”DNA，科學家現在知道一些非編碼區域具有重要的調節功能，但更深入地研究這些區域的作用一直比研究編碼蛋白質的DNA更具挑戰性。

意識到他們需要專家洞察力來建立這些刪除與IDIS之間的因果關系，該小組聯-系了Pennacchio的實驗室。Pennacchio團隊非常適合手頭的挑戰，自從完成了具有里程碑意義的人類基因組計劃的16號染色體測序以來，一直在研究基因組調控區域。

首先，遺傳學家使用他們世界-領-先的小鼠模型平臺來確認染色體16區域確實是參與胃腸系統發育的調節序列。當他們設計出具有與Anikster人類患者相當的染色體缺失的小鼠譜系時，嬰兒動物表現出腹瀉。這些發現提供了證據表明非編碼序列 - 它們被稱為腸道關鍵區域(ICR) - 是該疾病的原因。然而，他們仍然不知道監管序列實際上是在調節什么。

經過多年艱苦的實驗，作者能夠確定ICR控制了以前未知的附近基因的表達，現在稱為Percc1。

Pennacchio說：“在我們發現有一個非常接近刪除的基因之前我們的老鼠需要多年收集數據，而我們之前幾乎無法觀察到這一點。”他和他的團隊發現Percc1存在于所有哺乳動物和大多數脊椎動物中，因此確定它已經存在于動物基因組中。但是因為這個基因編碼的蛋白質幾乎*不同于任何已知的蛋白質 - 在序列和結構上 - 在基因定位研究中很容易被忽視，直到團隊開始仔細檢查其染色體區域。

回顧一下這一發現后的人類序列數據，作者發現IDIS家族中攜帶的兩種類型的ICR缺失都會阻止任何Percc1蛋白質的產生。因此，為了正式連接點并證明缺乏Percc1基因表達是IDIS的唯-一原因，他們培育了一種除了缺失的Percc1基因之外沒有遺傳異常的新的小鼠譜系。出生后，突變小鼠立即出現嚴重的慢性腹瀉，*反映了IDIS患者的疾病進展。Pennacchio解釋說：“這樣就可以在棺材中釘上一個釘子，因為老鼠有相同的確切癥狀。