急性淋巴細胞白血病(ALL)是瑞士zui常見的兒童癌癥。盡管接受了高強度*，五分之一的患者病情會復發，通常預后不良。研究人員現在找到一種方法通過程序性壞死（necroptosis）來殺死耐藥白血病細胞。

一切都源于血中的防御細胞——惡性轉化前體淋巴細胞。目前，高強度*可以成功治療五分之四的年輕白血病患者。然而在大約20%的病理中癌細胞會對藥物產生抗藥性，這一事實讓這一表面上積極的記錄受損。由于他們康復的機會渺茫，當前醫學界正在為這些患者尋求新的治療方案。

*藥物會在癌細胞中觸發一種稱作為“凋亡”（ apoptosis）分子“*殺”程序。我們身體中的所有細胞都擁有這種機制，細胞一遭受到嚴重的損傷便會激活這一機制。每天，有數百萬的細胞自然死于凋亡過程——這對于我們的機體正常發揮功能至關重要。癌細胞找到了一些方法與途徑來打亂生存與死亡之間的平衡。盡管接受了高強度的*，它們設法抑制了凋亡，這賦予了它們對這些藥物的抗藥性。一個科學家小組現在找到了一種方法來除去這些耐藥白血病細胞。

激活程序性壞死引起耐藥癌細胞死亡

我們的研究揭示可以在人類ALL細胞中激活一種替代的細胞死亡程序：程序性壞死。這使得能夠殺死對現有*藥物幾乎沒有反應的白血病細胞。RIP1激酶主要負責調控程序性壞死。它控制了支配細胞生死的分子開關點。研究人員鑒別出了幾種叫做“SMAC類似物”的物質，可通過制止抑制RIP1來激活它。

為了測試這些SMAC類似物的療效，研究小組利用了他們在蘇黎世兒童醫院開發出來的一種人源化小鼠模型，這種模型使得能夠在一種活體生物中研究人類白血病細胞。研究顯示在三分之一的測試患者樣本中白血病細胞對SMAC類似物的反應高度敏感而死亡。

借助“基因剪刀”破解分子機制

為了闡明這種癌癥抑制效應起作用的機制，研究人員*次在原代人類白血病細胞中利用了“基因剪刀”CRISPR-Cas9方法。他們發現SMAC觸發的凋亡和程序性壞死特異性依賴于RIP1激酶。沒有一種已建立的*藥物可以激活這一RIP1依賴性的細胞死亡機制。如果通過基因組編輯破壞了負責凋亡的一些基因，在給予SMAC類似物后白血病細胞會死于程序性壞死。如果程序性壞死基因不再正常發揮功能，凋亡會導致細胞死亡。只有同時失活凋亡和程序性壞死基因才能導致癌細胞對SMAC類似物*耐藥。

因此，在細胞中同時激活凋亡和程序性壞死可導致強有力的抗白血病效應。MAC類似物有著巨大的潛力清除患者體內對已建立的*藥物不敏感的白血病細胞。它們實際上有利有弊：通過程序性壞死殺死了阻止凋亡的細胞。研究人員現正在尋找合適的生物標記物來鑒別在臨床試驗中有可能從SMAC類似物治療中受益的患者。

科學家們設計出一種新型分子，可抑制難以治療的復發急性髓性白血?。ˋLL）的發展。這種小分子是被設計用于特異性靶定致癌轉錄因子，以前被認為是一個無成藥性（undruggable）靶標。這種策略可以用來設計其他新的分子，特異性地抑制致癌轉錄因子。

研究人員帶領的一項急性淋巴細胞白血?。ˋLL）研究，在抗癌策略取得了一個有趣的新轉折。研究人員不是抑制一個癌癥驅動基因產生的細胞信號——現代靶向治療zui常用的作用方式，而是明顯增加癌細胞中的信號，從而導致細胞自我毀滅，并消滅了小鼠疾病模型的ALL。

科學家們發現與免疫系統一個關鍵機制相關的一種遺傳標記，是一種兒童白血病ALL的推動力。