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上海友騰生物科技有限公司

RNA具抑癌促癌雙面功能

時間:2014-3-10閱讀:453
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來自美國普林斯頓大學,英國牛津大學,意大利腫瘤研究所等處的研究人員發現一種小RNA分子:miR-200s在腫瘤轉移過程中扮演了一個“兩面派”的角色,一方面miR-200s能減緩原發性乳腺癌細胞向血液循環系統的初始逃逸,抑制這個過程中癌癥的擴散速度,另外一個方面當癌細胞已經逃逸出來,尋找新的“殖民地”(比如肺部)的時候,這個相同的小分子竟又能夠幫助促進這個過程。領導這一研究的是普林斯頓大學分子生物學系副教授康毅濱博士,其早年畢業于復旦大學,2000年獲得杜克大學遺傳學博士學位,之后曾在紐約曼哈頓的史隆凱特琳癌癥研究中心進行博士后研究,目前任普林斯頓大學分子生物學系副教授。

隨著腫瘤研究的深入,miRNA已經成為腫瘤生物治療領域的一個新亮點,越來越引起研究人員的關注。目前,人類已經發現400余種miRNA,可以調控人體中1/3基因的表達水平。如果相關的miRNA發生突變,激活相關癌基因的表達或引發抑癌基因的缺失,就會導致腫瘤的發生。

這篇文章中關注的miR-200是胚胎發育過程中的關鍵因子,之前曾有研究發現miR-200在腫瘤轉移早期階段能抑制腫瘤轉移,然而此項研究證明miR-200能通過改變腫瘤細胞和宿主組織之間的環境,促進晚期腫瘤轉移。

大部分腫瘤都起源自上皮組織,上皮細胞中E-鈣黏蛋白的高表達水平能幫助細胞間黏合,維持組織的結構和功能。但在腫瘤轉移的*步,E-鈣黏蛋白表達水平會降低,降低細胞間的相互作用,從而癌細胞能逃逸出來,這個過程稱為上皮細胞至間充質細胞的轉化(Epithelial to Mesenchymal Transition, EMT)。正常組織中僅在很少的情況下出現EMT——比如傷口愈合,而在腫瘤轉移過程中,癌細胞能利用這個胚胎細胞的特征,擴散到遠距離的器官中。

康毅濱研究組之前曾發現miR-200能促進E-鈣黏蛋白的表達,從而阻斷EMT過程和癌細胞轉移,因此miR-200被認為可以作為抑制腫瘤轉移的潛在治療藥物。但是在這篇文章中,康毅濱研究組的研究人員又發現miR-200在腫瘤轉移過程中的作用并不只是以上研究認為的那么簡單,它扮演著一個“兩面派”的角色。

研究人員通過分析乳腺癌轉移實驗模型,發現高轉移癌細胞中miR-200過表達,而且miR-200表達量高的乳腺癌患者轉移復發的風險也很高,進一步肺癌轉移樣品分析表明,miR-200在這些樣品中的表達量也比原發性乳腺癌樣品中的表達量高。

康毅濱總結道,“一旦逃逸癌細胞 擴散到遠隔器官,miR-200s就能幫助它們恢復原有的黏附特性,建立緊密的細胞間,這樣癌細胞就能生存下來,導致繼發性腫瘤的生長”,“從本質上說,這種在上皮組織和間質狀態之間自由轉變的靈活性,能幫助癌細胞應對轉移過程中面臨的各種問題”。

除此之外,這一研究小組還發現miR-200s能通過抑制運輸蛋白Sec23的表達阻斷一條重要的蛋白分泌途徑,從而降低從癌細胞中分泌出的,包括IGFBP4和TINAGL1等在內的抑制腫瘤轉移的蛋白的表達量。此項研究從而揭示了EMT 和MET在癌轉移中不僅影響癌細胞本身的特征, 而且也影響癌細胞和周圍微環境的相互作用, 從而影響它們轉移到其它器官的能力。癌轉移學會主席, 墨爾本大學教授Rik Thompson認為這一研究揭示了miR-200s和MET在癌轉移中鮮為人知的分子機理,具有開創性的重要意義。

基于這一研究結果, 研究人員認為將miR-200s用來抑制癌轉移可能有以前沒有料想到的不良副作用。更可行的方法是直接用IGFBP4或TINAGL1等miR-200s的下游靶點做為抑制癌轉移的蛋白,以避開miR-200s在癌轉移中多重功能和可能的副作用。

康毅濱認為,miR-200s并不是*的同時具有抑癌和促癌雙面功能的分子。許多被深入研究過的信號蛋白如TGF-beta在癌癥發展的不同階段也同樣具有如此截然不同的功能。他的研究組正采用轉基因鼠等模型研究miR-200s在發育,正常生理以及各種病理情況下的不同功能。

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